Главная
Новости
Строительство
Ремонт
Дизайн и интерьер




06.03.2021


06.03.2021


06.03.2021


06.03.2021


06.03.2021





Яндекс.Метрика





         » » Болезнь Помпе

Болезнь Помпе

03.02.2021

Болезнь Помпе (генерализованный гликогеноз, гликогеноз II типа) — редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным механизмом наследования, связанное с повреждением мышечных и нервных клеток по всему организму. Клиническая картина данной патологии обусловлена накоплением гликогена в лизосомах, вызванным недостаточностью лизосомного фермента — кислой α-1,4-глюкозидазы. Различают быстро прогрессирующую (классическую) и медленно прогрессирующую формы болезни Помпе. Несмотря на широкий спектр клинических проявлений гликогеноза II типа, в основе всех форм болезни лежит дефицит одного фермента, кодируемого геном GAA.

Историческая справка

Данное заболевание было впервые описано в 1932 году голландским патологом И. К. Помпе. В 1963 году бельгийский биохимик Генри Хэрс обнаружил у пациентов с этой болезнью недостаточность лизосомного фермента α-глюкозидазы. Болезнь Помпе является первым наследственным заболеванием, идентифицированым как лизосомная болезнь накопления, которых сейчас описано около 50.

Эпидемиология

Распространённость болезни Помпе (гликогеноза II-го типа, англ. GSD II) составляет примерно 1 случай на 140 000 (классическая инфантильная форма) и 1 на 60 000 взрослого населения (болезнь Помпе с поздним началом). Заболевание встречается практически во всех этнических группах населения.

Наследование

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и, таким образом, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин.

Ген GAA, мутации в котором вызывают данное заболевание, локализован на аутосоме (хромосоме 17). Заболевание клинически манифестирует только в случае, когда обе аутосомы, полученные по одной от отца и матери, являются дефектными по данному гену. Как и во всех случаях аутосомно-рецессивного наследования, если оба родителя несут дефектный ген, то вероятность наследования болезни у потомства составляет 1 из 4. На схеме синим цветом обозначены здоровые, фиолетовым — носители дефектного гена, красным — болезнь Помпе (два дефектных гена одной аллели 17q25.2-3). Синим кружочком помечен нормальный ген, красным — дефектный.

Патогенез

Генетический дефект локуса 17q25.2-3 хромосомы (ген GAA) ведёт к дефициту кислой α-1,4-глюкозидазы (мальтазы) — одного из ферментов лизосом. В свою очередь дефект этого фермента вызывает прогрессирующее накопление гликогена, которое со временем может стать причиной необратимого поражения мышц и стать причиной смертельного исхода.

Диагностика

Диагноз данной редкой наследственной патологии верифицируется на основании лабораторного исследования степени активности фермента — кислой α-1,4-глюкозидазы (мальтазы) в крови (метод «сухого пятна») или тканях организма (кожных фибробластах, мышечной ткани, лейкоцитах).

Заболевание в встречается в различных клинических формах:

  • классическая (инфантильная) форма болезни Помпе и
  • болезнь Помпе с поздним началом (в детском, подростковом возрасте и у взрослых).

Этапы диагностического поиска

Классическая (инфантильная) форма:

  • этап: выявление группы риска.
    • основные клинические проявления:
      • выраженная мышечная гипотония (синдром «вялого ребёнка»);
      • задержка моторного развития;
      • частые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей (ОРЗ);
      • наличие признаков дыхательной недостаточности;
      • расстройства дыхания во сне;
      • кардиомегалия в сочетании с кардиомиопатией;
      • сердечная недостаточность;
      • макроглоссия;
      • гепатомегалия;
      • спленомегалия;
      • гипотрофия
    • лабораторная диагностика: повышение уровня креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, АлАТ, АсАТ в сыворотке крови.
    • инструментальные методы диагностики:
      • поиск наличия признаков поражения миокарда и/или сердечного ритма;
      • ЭКГ;
      • ЭхоКГ;
      • МРТ;
      • рентгенография органов грудной полости
  • этап: специфическая диагностика.
    • диагностика: для всех пациентов группы риска болезни Помпе — биохимический анализ активности кислой мальтазы в крови методом сухих пятен
    • верификация: повторное измерение уровня активности кислой мальтазы в крови альтернативным методом (например, определение активности этого фермента в лейкоцитах периферической крови)
  • этап: дополнительные методы диагностики.
    • при наличии типичной клинической картины на фоне «нормальной» активности кислой мальтазы в крови показано проведение ДНК-диагностики дефектного гена (GAA).
    • морфологический анализ мышечной ткани (биопсия) позволяет выявить специфические изменения, однако их отсутствие не исключает наличия болезни Помпе.
  • Диагностический алгоритм болезни Помпе с поздним началом:

  • этап: выявление группы риска.
    • основные клинические проявления:
      • прогрессирующая мышечная слабость тазового и плечевого пояса (на начальных стадиях болезни преобладает слабость в ногах);
      • затруднение при ходьбе, подъёме по лестнице, вставании из положения сидя;
      • боли в мышцах;
      • дыхательная недостаточность;
      • ортопноэ;
      • частые инфекционные заболевания дыхательных путей;
      • дневная сонливость;
      • головная боль по утрам;
      • ночная гиповентиляция лёгких;
      • снижение массы тела у детей и подростков;
      • гипотрофия
    • лабораторная диагностика: повышение уровня креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, АлАТ, АсАТ в сыворотке крови.
    • инструментальные методы диагностики:
      • выявление миопатического паттерна в ходе проведения миографии скелетных мышц конечностей;
      • выявление расстройств дыхания во время сна (эпизоды апноэ и снижение степени оксигенации крови) в ходе проведения полисомнографии;
      • выявление значительной разницы результатов измерения форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ) в положении лежа и сидя более, чем на 10 % от исходной величины ФЖЕЛ — ранний признак специфического поражения диафрагмы при болезни Помпе.
  • этап: специфическая диагностика.
    • диагностика: для всех пациентов группы риска болезни Помпе — биохимический анализ активности кислой мальтазы в крови методом сухих пятен
    • верификация: повторное измерение уровня активности кислой мальтазы в крови альтернативным методом (например, определение активности этого фермента в лейкоцитах периферической крови)
  • этап: дополнительные методы диагностики.
    • при наличии типичной клинической картины на фоне «нормальной» активности кислой мальтазы в крови показано проведение ДНК-диагностики дефектного гена (GAA).
    • морфологический анализ мышечной ткани (биопсия) позволяет выявить специфические изменения, однако их отсутствие не исключает наличия болезни Помпе.
  • Клиническая картина

    Накопление гликогена ведёт к развитию прогрессирующей мышечной слабости (миопатии). В патологический процесс вовлекаются различные органы и ткани макроорганизма: сердце, скелетные мышцы, печень и нервная система.

    Встречаются исключения, однако уровень активности кислой α-1,4-глюкозидазы определяет форму гликогеноза II типа (англ. GSD II). В зависимости от возраста, в котором начинают проявляться клинические симптомы, выделяют две формы заболевания: классическую (или инфантильную) и болезнь Помпе с поздним началом — симптомы появляются позже и прогрессируют медленнее.

    Классическая (инфантильная) форма

    Начало клинических проявлений классической формы болезни, как правило, диагностируется в возрасте 4—8 месяцев. Обращает внимание задержка моторного развития ребёнка грудного возраста. При этом внешне мышцы ребёнка выглядят нормально, однако они вялые и слабые: ребёнок плохо держит голову, практически не переворачивается со спины на живот и обратно. По мере прогрессирования заболевания утолщается сердечная мышца и снижается её сократительная способность. Без лечения смерть обычно наступает в результате сердечной недостаточности и слабости дыхательных мышц.

    Болезнь Помпе с поздним началом

    Развитие клинической картины формы гликогеноза II-го типа с поздним началом происходит позже (в возрасте 1—2 лет), прогрессирует медленнее классической (инфантильной) формы. Одним из первых симптомов является прогрессирующее снижение силы мышц. Оно начинается с ног и распространяется на мышцы туловища и рук, в том числе диафрагму и другие мышцы, участвующие в акте дыхания. Наиболее распространённой причиной смерти является дыхательная недостаточность. В некоторых случаях отмечается увеличение размеров сердечной мышцы и наблюдаются нарушения сердечного ритма, однако это не относится к постоянным признакам данного заболевания.

    Дифференциальная диагностика

    К сожалению, диагноз устанавливается с задержкой, поскольку признаки и симптомы заболевания весьма похожи на проявления других болезней. Тем не менее, ранняя диагностика и специфическое лечение крайне необходимы для улучшения состояния пациента.

    Дифференциальная диагностика гликогеноза II-го типа проводится:

    • с другими лизосомными болезнями накопления: синдром Данона;
    • с другими гликогенозами;
    • с другими заболеваниями: полиомиозит, мышечная дистрофия Беккера — Дюшена, идиопатическая гипертрофическая кардиомиопатия, конечностно-поясная мышечная дистрофия.

    Лечение

    Существующие на сегодняшний день лечебные стратегии могут улучшить качество жизни пациентов с гликогенозом II-го типа, однако они не способны изменить течение болезни. Раннее начало терапии чрезвычайно важно для достижения наибольшего эффекта.

    Единственный вариант специфического лечения заболевания — терапевтическое замещение повреждённого либо отсутствующего фермента фармацевтическим препаратом «Майозайм» (альглюкозидаза альфа, rhGAA). Данный препарат разработан компанией «Genzyme Corp.» и успешно прошёл клинические испытания, в которых участвовало 39 больных в возрасте от 1 месяца до 3.5 лет. В 2006 году он был одобрен FDA для лечения пациентов с инфантильной формой болезни в США. Препарат «Майозайм» относится к одним из самых дорогих лекарств в мире, и годовой курс обходится от 100 до 300 тысяч долларов США в зависимости от возраста и веса пациента. C 2013 года препарат зарегистрирован в РФ.

    Прогноз

    Прогноз данного редкого генетически детерминированного заболевания варьирует в зависимости от времени наступления и степени выраженности клинических симптомов. Без своевременного специфического лечения эта генетическая патология, особенно среди младенцев и маленьких детей, часто заканчивается летально.